背 景
新发糖尿病(NOD)可能会导致移植失败。已证实,使用糖皮质激素和钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)与NOD危险升高有关。西罗莫司可能通过多种机制引发NOD,包括损伤胰岛素介导的肝葡萄糖合成、甘油三酯异位沉积导致的胰岛素抵抗或者对胰岛β细胞的直接毒性。本研究使用美国肾脏数据库(USRDS)对20124例非糖尿病患者进行了分析,以明确首次肾移植时使用西罗莫司和患者发生NOD的关系。
结 果
患者平均随访时间为2.63年。结果显示,西罗莫司联合CNI[环孢素A(CsA)或FK506]治疗的患者NOD发生率最高(图1)。西罗莫司与CsA或FK506联合治疗患者的NOD 3年累计发生率分别为21.9%和21.5%。FK506与吗替麦考酚酯(MMF)或硫唑嘌呤(AZA)联用的NOD发生率次之(累计发生率为19.0%)。西罗莫司与MMF或AZA联用患者的NOD累计发生率为17.8%。CsA联用MMF或AZA的患者NOD发生率最低(15.6%)。
西罗莫司与CsA、FK506、MMF或AZA的联合治疗都较CsA和MMF或AZA联合治疗组患者的NOD发生率高。需要强调的是,上述关系与使用糖皮质激素无关。由于FK506本身的NOD危险高于CsA,与CsA和MMF或AZA联合治疗相比,使用西罗莫司和FK506联合治疗的患者,NOD危险可能只与FK506的使用有关。当以FK506和MMF或AZA联合治疗作为对照组,多变量分析显示,西罗莫司和FK506治疗者NOD危险仍升高(HR=1.19,95%CI:1.02~1.37),提示西罗莫司与NOD危险升高与FK506的作用无关。
对16861例(83.8%)在移植术后第1年使用相同免疫抑制剂治疗的患者再次进行Cox多变量分析,西罗莫司和CsA或FK506联合治疗的患者NOD发生率仍高于CsA与MMF或AZA联合治疗的对照组患者。
讨论和结论
研究证实,与使用CsA或MMF、AZA相比,西罗莫司治疗患者的NOD危险升高,不论其与CsA、FK506还是与抗代谢药物(MMF或AZA)合用。
西罗莫司引发NOD的作用机制尚未阐明,它作用于一种丝氨酸/苏氨酸激酶mTOR,可传递多种营养因子和生长因子信号,并通过大量下游因子调节蛋白的表达。某些情况下如高胰岛素血症会促进胰岛素受体底物蛋白的丝/苏氨酸磷酸化,抑制其功能并促进其降解,导致胰岛素抵抗。Di Paolo等研究显示,西罗莫司治疗者的葡萄糖代谢受损。西罗莫司诱发高血糖的其他机制还包括甘油三酯异位沉积,同时西罗莫司导致胰岛素抵抗、损伤胰岛素介导的对肝葡萄糖合成的抑制或对胰岛β细胞的直接毒性作用。
总之,西罗莫司与NOD独立相关。本研究为回顾性分析,由于NOD对于移植后患者的预后有不良影响,这项发现尚需要在使用西罗莫司的前瞻性研究或荟萃分析中进一步证实。