生物科技：中国籍单抗 产业化刚刚开始

　　单克隆抗体药物的技术开发经历了鼠源单克隆抗体、人-鼠嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体等阶段，近年来开发的单抗主要是人源化的单克隆抗体。单抗药物的主要销售领域是肿瘤、自身免疫性疾病、器官移植等。

　　单克隆抗体药物开发与化学药物相比有不少特殊性：开发风险小、专利保护弱、法规不完善，对单抗药物而言，研发是比较低的门槛。

　　生产是单抗药物最大的难题，真核细胞中抗体表达量低下、哺乳动物细胞培养放大工艺均未解决。另外，单抗行业资金需求大，是烧钱的行业。

　　全球抗体药物的销售额增长迅猛，1999年全球抗体药的销售额仅12亿美元，2004年飙升到105亿美元，预计2010年全球抗体药物年销售额可达到300亿美元。

　　国内单抗产业的情况：单抗市场主要分布在抗肿瘤和抗移植后排异反应两大领域，销售的城市以广州、上海、北京为主，罗氏占主导地位

　　1.免疫系统、抗原、抗体

　　人或动物体内有一个免疫系统，它是抵御病原菌侵犯最重要的保卫系统以及新陈代谢的主导系统。这个系统由免疫器官、免疫细胞(T细胞和B细胞等)，以及免疫分子(抗体、补体、细胞因子等)组成。

　　抗原：被免疫系统看做异体，因此引起免疫反应的分子，可分为外来的和自身的两种。1、外来物质，如细菌、病毒、寄生虫等侵入人体后，都可作为不同的抗原，这是引起过敏的原因之一。2、在遗传、衰老、受外伤、环境刺激、感染或药物的作用下，细胞的结构发生异常变化，成为自身抗原，这就是某些肿瘤和免疫性疾病的发病原因；人的细胞膜表面也有抗原分子，每个人的抗原分子都不相同，因此将一个人的血液或器官移植到另一个人身上常常会引起免疫反应。

　　一般来说，一个抗原有多个决定簇，抗原分子量愈大，决定簇数量愈多。一种抗原决定簇产生一种抗体。机体内约有1亿种不同的B淋巴细胞，每个独立的B淋巴细胞只能接受一种抗原的刺激从而形成分泌一种抗体的能力，所以自身产生的血清抗体，实际上都是许多抗体组成的混合抗体。称为多克隆抗体。这种多克隆抗体存在特异性差、效价低、数量有限、动物间个体差异大，难以重复制备等固有缺陷，使用时难尽人意。

　　1975年，英国科学家凯撤·米尔斯坦和乔治·克勒，把产生抗体的B淋巴细胞与多发性骨髓瘤细胞进行融合，形成杂交瘤细胞。这种细胞兼有两个亲代细胞的特征，既有骨髓瘤细胞无限生长的能力，又有B淋巴细胞产生抗体的功能。因此，这种杂交瘤细胞就能在细胞培养中产生大量单一类型的高纯度抗体。这种抗体叫“单克隆抗体”。单抗在特异性、效价、制备等各方面均明显优于多抗。两位科学家也因杂交瘤技术这一杰出贡献荣获1984年诺贝尔医学和生理学奖。

　　2.单抗药物

　　2.1.单抗药物种类

　　单克隆抗体药物的技术开发经历了鼠源单克隆抗体、人-鼠嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体。鼠源性单克隆抗体由于有副反应，代谢快，除了部分放射性元素一般与此类单抗结合以达到治疗目的外，其余逐渐退出市场。人源化及全人源单克隆抗体由于副反应小，在体内停留时间长，有利于治疗，近年来开发的单克隆抗体主要是人源化的单克隆抗体。这三种治疗性的单克隆抗体都已经在美国上市。

　　2.2.单抗药物与化学药物研发的差别

　　单抗药物的研发思路

　　1、明确某种疾病的病变细胞与正常细胞相比有哪些特异性的抗原决定簇

　　2、研发出与特异性的抗原决定簇结合的单抗

　　3、单抗一端与治疗的药物结合

　　4、利用单抗的特异性，单抗药物追踪并锁定对应的抗原决定簇；药物发挥杀伤病变细胞的作用

　　化学药物的研发

　　与单抗研发的目标明确相比，新的化学药研发显得相当盲目和困难：世界上最大的制药巨头辉瑞公司全球CEO马金龙对化学药物的研发体会深刻，他认为：新的化学药物研发是全世界最冒险的投资，其风险甚至高过宇宙探索。每10000个化合物中平均只有1个可以用来开发药物，而每1个药物只有30%的能收回成本。一个新药物从研发到上市大概需要8年以及10亿美元以上的投入

　　单克隆抗体药物开发与化学药物相比有不少特殊性

　　1、开发风险小：在化学药行业，每一种获得成功的产品都要为无数失败的产品买单，有时甚至为惨重的失败买单。而单克隆抗体药物由于针对性强，开发临床研究失败的风险较小。在四类治疗性单克隆抗体中，鼠源性单克隆抗体的临床开发成功率最低，都达到4.5%，最高的嵌合型甚至达到26%。

　　2、单抗的专利保护弱、法规不完善：只要针对同一抗原决定簇，单抗就会具有相似的疗效。但针对同一个抗原决定簇，单抗的结构可以有成百上千种选择。因此治疗性抗体很难用专利保护。如果能使一两个氨基酸产生突变，从而获得抗体亲和力比原来更高的抗体，就可视为完全创新的产品。例如，同样是抗CD20嵌合抗体，美国专利局就批准了两个专利——XOMA公司的专利(美国专利5500362)

　　和IDEC公司的专利(美国专利6399061B1)。这两个专利轻重链的CDR1和CDR2完全相同，骨架区几乎完全一样，只是在CDR3区有一两个氨基酸的区别。但是，这两个专利互不侵权。因此知识产权问题几乎不会对治疗性抗体构成障碍。完全可以在不侵犯他人结构专利的情况下，开发出不同的单克隆抗体。

　　抗原决定簇是至关重要的保护目标，但生物制药公司以抗原决定簇为专利申请的保护对象缺乏合理性，因为抗原决定簇的发现是全球科学家的公共成果，难以归属到具体的公司。因为这些复杂的原因，目前世界各国尚无单抗仿制药品的界定条律及相关法律出台，在生物技术最发达的美国，据预测，在2009年之前都很难有生物仿制药获得批准，因为还没有相应的法规使得生物仿制药的划分、归类有法可依。这与化学药截然不同，化学药的研发困难，但化学药的专利保护很强，化学药的结构就是专利药企核心竞争力，专利药企80%的市场价值都要归功于他所创造的这种知识产权。

　　对单抗药物而言，研发是比较低的门槛。这是一柄双刃剑，当你是追随者的时候，这种低的专利壁垒将让你迅速赶上；但当你是领先者的时候，这会让你难以限制竞争对手的入侵。

　　3、单抗的研发具有持续性。化学药物常常在一个标志性的药物出现后，在化学结构式上改变不同的基团，可以有同类药物出现。但单抗的研发比化学药物改变基团要容易的多

　　2.3.单抗药物的主要销售领域：肿瘤、自身免疫性疾病、器官移植等

　　目前正在进行开发和已经投入市场的抗体药物主要有以下几种用途：肿瘤免疫诊断、免疫显像、导向治疗；器官移植排斥反应的逆转；哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、红斑狼疮、多发性硬化症及其他自身免疫性疾病。但这些疾病的疗效需要区别对待。我们需要以行为金融学的眼光来区别单抗药物与化学药物的差距。我们最关注的是单抗药物与化学药物之间在费用和疗效上的区别。

　　2.3.1.肿瘤治疗：单抗药物显示出优势

　　疗效：与其他类型药物相比，从疗效上讲单抗类靶向药物的确存在临床优势：1、它能根据基因突变特征，也就是肿瘤细胞与正常细胞内部物质的分子结构变化或是正常蛋白质与被破坏蛋白质之间的差异来区分这两类细胞及蛋白质，并选择性地攻击抑制肿瘤细胞生长，从而令整个肿瘤治疗过程变得更有效率并降低了药物毒性。细胞毒性类药物不分青红皂白地攻击所有细胞与单抗药物形成了鲜明的对比，由于细胞毒性类也攻击正常细胞，因此治疗过程中较大的副作用给病人留下了不良印象。2、单抗药物能不同程度延长肿瘤患者生存时间，这对肿瘤治疗来讲具有十分重要的意义。

　　市场：据IMS公司最新公布的数据表明，2005年全球肿瘤药物市场份额已达到了285亿美元，占据了世界整个医药市场的5.1%，与2004年同比增长了18.6%，从而成为全球10大类药物中增长最快的品种。在销售构成中，细胞毒性类药物所占比重高达45%，而单抗类靶向药物与激素类药物的比重则分别为30%与25%。

　　单抗类靶向药物中“重磅炸弹”药物级别的是利妥昔单抗、曲妥珠单抗和西妥昔单抗，05年销售额分别达到31.5、16.2和6.9亿美元。

　　2.3.2.器官移植：单抗已有一定市场

　　与肿瘤的发病率(153.8例/10万人)相比，器官移植的发生率(0.03/10万人)要小很多。全世界每年大约进行了1万多例肾移植、1千多例肺移植和胰移植手术、2千多例心脏移植、4千多例肝移植，总体算下来器官移植大约在2万例左右。

　　器官移植是费用高昂的手术，肝移植或者肾移植花费几十万是很常见的，单抗药物在器官移植术的用法通常是移植术前、术后各用一次，起诱导免疫抑制的作用，这与其他免疫抑制剂不同，霉酚酸酯、他克莫司等免疫抑制剂是术后长期使用。

　　单抗在器官移植中的作用与其他免疫抑制剂不构成竞争关系；巴利昔单抗、抗Tac单抗约2万左右的费用与几十万相比是零头，而且由于单抗的良好作用，已经成为一线用药，单抗药物在器官移植领域的地位已经建立。

　　2.3.3.自身免疫性疾病

　　因为我国目前研发出来的针对自身免疫性疾病的主要是治疗类风湿关节炎的单抗，我们简要介绍类风湿关节炎的市场。

　　类风湿性关节炎(RA)是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病。

　　RA发病率约占人群的1%～2%，三分之一的RA患者有可能在患病后20年内出现严重残疾。

　　1、中国与其他国家用药结构差异很大。

　　目前全球RA药物市场已由生物制品主导，2005年全球RA生物制品市场容量达到48.7亿美元，主要是英利昔单抗和阿达木单抗，英利昔单抗是全球最畅销的单抗药物，05年销售额达到34.77亿美元，2003年～2005年两种单抗总销售额同比增长分别为54.9%、86.3%、30.3%。

　　05年中国类风湿关节炎(RA)药物市场只有70亿RMB左右，其中中成药占比超过60%，生物药在6%左右，且没有单抗类产品，06年兰生股份的孙公司中信国健的益赛普上市，销售额预计为5000万左右，益赛普在中国RA药物市场占比不到1%，与国外单抗药物在类风湿关节炎市场的叱诧风云相差巨大。

　　需求和费用是单抗在我国类风湿治疗领域推广的难点。1、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎是病程长达几十年的缓慢进行性自身免疫性疾病，不像肿瘤那样在短期内严重危及生命，与癌症患者对单抗药物需求迫切相比，慢性疾病患者对单抗药物需求的刚性要弱一些。2、费用差别巨大：按照标准剂量计算英利昔单抗3个月就要2.9万元，同期传统药物甲氨蝶呤总共只需要15.1元。而根据卫生部公布的数据，我国城镇居民2004年医疗保健平均支出为528.2元，农村居民2004年医疗保健平均支出为130.6元，类风湿关节炎等慢性疾病需反复用药，我国居民难以承受如此高昂的药价。英利昔单抗和阿达木单抗未进入我国市场可能也是基于以上考虑。

　　2.4.生产是单抗药物最大的难题

　　目前已经上市的单克隆抗体药物都是使用哺乳动物细胞表达，使用最多的是CHO及NSO两个细胞系1、真核细胞中抗体表达量低下仍未解决。国内很多实验室，真核细胞中抗体表达量在1mg/L以下，很难用于生产。仅个别实验室抗体表达量达到60-100mg/L，而在发达国家，平均抗体的表达量在2000 mg /L左右。

　　2、国内的哺乳动物细胞培养放大工艺还未解决。在国外单克隆抗体药物生产一般都使用2000～10000L，甚至15000L发酵罐生产。而我国动物细胞培养规模普遍在80L以下，个别抗体及疫苗生产达到500L，培养方式大多采用微载体培养，连续灌流和流加培养产业化工艺尚在形成之中。就像我们能买到用Windows操作系统的电脑但不可能复制微软公司一样，已用于生物技术药物生产的动物细胞大规模高效培养技术是无法在专利和公开发表的报道中找到的，更无法直接引进。生产技术是单抗行业主要的壁垒之一。

　　2.5.单抗药物制造业：烧钱的行业

　　对医药制造企业来讲：单抗行业固定资产投入高――2006年全球生产型动物细胞培养反应器的总规模为197万L，哺乳动物细胞表达的蛋白总产量约3800公斤。全球反应器的生产能力也只有2克蛋白药物/升反应器。能达到全球正常销售的单抗年平均产量至少要达到20千克，反过来推算，则需要至少1万升动物细胞培养反应器，固定资产初始投入需要1亿美元，这是个烧钱的行业，所以资金也是进入单抗药物制造业的主要壁垒。

　　对患者来讲：过高的固定资产投入使得生产1克重组蛋白的成本在2000美元以上，有些甚至达到5000美元，由此导致药价昂贵，将考验患者的承受能力。

　　3.单抗药物产业状况

　　3.1.单抗的历史

　　1986年，Ortho开发、治疗器官移植排斥反应的世界上首个单克隆药物——抗CD3单抗OKT3在美国上市；1994年，第一个嵌合抗体ReoPro上市；1997年，Genentech开发的Rituxan上市，成为了第一个重磅炸弹的单克隆药物；2002年，第一个全人源化单克隆抗体Humira上市；到2006年，FDA共批准23个治疗性单克隆抗体药物

　　3.2.国外单抗行业增长迅猛

　　全球抗体药物的销售额增长迅猛，1999年全球抗体药的销售额仅12亿美元，2004年飙升到105亿美元，约占全球药物市场份额的2%。在从嵌合体、人源化到完全人源化抗体等一系列技术发展的推动下，预计2010年全球抗体药物年销售额可达到300亿美元。可以说，抗体药物已成为生物技术药物中最重要的大类之一。

　　研发：除了美国FDA批准的23种抗体药物，同时还有120多种抗体药物处于临床开发阶段，500多种处于临床前开发阶段。根据美国制药商协会(PhRMA)的调研报告，单克隆抗体占据处于临床研究阶段的生物药的比例从2002年的20%及2004年的23%，升至2006年的34%，表明了单克隆抗体药物将会占据越来越重要的地位。

　　销售：2004年全球共计22个单克隆抗体药物上市销售，销售额达103亿美元，占治疗性蛋白药物市场销售额的18.7%。但是单抗药物之间分化非常明显，前两名英利昔单抗、利妥昔单抗共占据57%的市场份额，前8种销售额最大的单克隆抗体药物的销售额达到了101亿美元，占单克隆抗体药物市场的98%，而剩余14种只占单抗市场的2%。2005年这8种单克隆抗体药物销售额达到了130亿美元，其中英利昔单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿达木单抗、贝伐单抗、Synagis等6个品种销售额超过10亿美元，进入了重磅炸弹级药物行列，英利昔单抗、利妥昔单抗仍然占据51%市场份额。

　　3.3.国内单抗产业的情况

　　3.3.1.单抗市场主要分布在抗肿瘤和抗移植后排异反应两大领域

　　从国内2005年单抗销售额来看，单抗市场分布在抗肿瘤和抗移植后排异反应两大领域，抗肿瘤药物占比61.2%，其中利妥昔单抗是领军人物，占所有单抗销售额49.1%的份额；抗排异反应的占比38.8%；其中达克珠单抗和巴利昔单抗占比较高。

　　但在全球市场上风头胜过利妥昔单抗的英利昔单抗并未见踪迹，这与其治疗病种有关，英利昔单抗治疗类风湿关节炎，由于抗体药物价格高昂，强生公司认为类风湿关节炎等病种的销售额主要与国民收入相关，他们并未进入中国市场。

　　3.3.2.单抗销售的城市以广州、上海、北京为主

　　在全国16大城市中，广州是最大的抗体药物市场，占有总市场份额的30%，其次是北京和上海，分别占有的份额为22%和15%。在这三大市场上，利妥昔单抗的用药金额占据绝对优势，份额都在50%～60%之间。广州抗体药物市场上的第二大药物是达克珠单抗(24%)，而北京和上海市场都是巴利昔单抗坐占据第二位(26.4%、15.2%)。

　　3.3.3.罗氏占主导地位

　　国内抗体药物市场是三资品牌产品纷争的战场，唯一有国产品种上市的是鼠抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体，国内企业生产的该产品在整个抗体药物市场所占的份额不足1%，其他竞争产品均为进口品种。

　　在这个日益活跃的市场中，表现最为突出的企业是罗氏公司，该公司在抗体药国际市场上占有统治地位，其国内合资企业上海罗氏制药有限公司更是操控着整个国内抗体药物市场。在国内市场现有的5种主要抗体药物中，有3种产品出自罗氏公司，分别是利妥昔单抗、达克珠单抗和曲妥珠单抗，2004年，上海罗氏制药有限公司生产的抗体药物所占市场份额为77.4%，2005年前三季度的市场份额虽然有所减少，但仍然占据了71.5%。

　　罗氏的主导思想是占据大城市，以赫塞汀(曲妥珠单抗)销售分布范围为例，赫塞汀销售排名前三甲分别是广州、上海、北京，三个城市销售额占全国总销售额的66.1%。显然赫塞汀25800RMB/支的高昂价格使其主要市场分布在少数几个大城市，我们认为这是罗氏细分市场后切合实际的战略战术，事实证明也比较成功。